随着PD-1抑制剂在国内外越来越广泛地被使用，一些罕见的不良反应逐步被发现和报道：有的非常好玩，甚至给病友带来了意想不到的惊喜；有的非常可怕，稍有不慎，甚至会酿成血光之灾。

 

除了经常被提及的皮疹、腹泻、发热、乏力、免疫性肺炎、免疫肝炎、免疫肠炎、免疫性心肌炎、糖尿病等副作用，本文今天给大家介绍一些少见的PD-1抑制剂相关的“奇葩”副作用。

 

 

黑发、白发、脱发：概率问题

 

一头乌黑飘逸的长发，几乎是所有人的梦想。不过，接受PD-1抑制剂治疗后，你的头发可能会发生意想不到的变化，而且变化的方向千奇百怪。

 

2017年美国医学会皮肤病学杂志，公布了一个鼓舞人心的好消息：14名肺癌患者接受PD-1抑制剂治疗后，出现了不同程度的头发变黑、返老还童的现象。事实上，类似的现象在国内的病友中也有所报道。下图就是医学杂志上征得患者本人同意后，刊登出来的患者使用PD-1抗体后头发变黑的对比照：

 

 

当然，并不是所有病友都这么幸运，也有人的是变白了。2019年美国LilangiS Ediriwickrema教授就报道了一例睫毛和眉毛变白的病例。

 

 

患者眼角的恶性黑色素瘤，治疗后基本完全缓解了，但是另一只眼睛的睫毛几乎全白了。

 

更倒霉的病友，则是脱发和秃头，而且相比于头发变黑和变白，脱发的发生比例是比较高的，已经有较多的研究报道了PD-1抑制剂导致的脱发，而且多数是头顶和两侧的斑秃。

 

 

 

各种激素不足不容小觑，有的致命

 

长头发、掉头发、黑头发、白头发、卷头发，这些都有报道，不过毕竟这只是影响“颜值”。

 

PD-1抗体还有可能导致各种激素分泌不足，从而产生各种各样的并发症。比如胰岛细胞被破坏导致胰岛素分泌不足，从而产生1型糖尿病；比如甲状腺细胞被破坏，导致甲状腺激素分泌不足，从而导致甲减，严重的甲减如果处理不及时，甚至都会导致患者休克。

 

上个月，美国的SangeethaGummalla教授报道了一例PD-1抗体导致的严重的黏液水肿、患者昏迷的病例。

 

除此之外，还有肾上腺和垂体分泌的激素不足，从而导致患者乏力、精神萎靡、代谢减弱直至出现昏迷。肾上腺皮质功能不全常常表现为低钠、低血压、萎靡不振、低ACTH，需要及时补充糖皮质激素才可以缓解。

 

下图是一例典型的PD-1抗体导致的肾上腺皮质功能不全的患者，抽血化验的化验单：低钠（只有128，正常值135以上）、低皮质醇（只有1.3，正常值是10以上）、低ACTH（在5以下，正常值应该在10以上）。

 

 

 

假性肠梗阻  激素和肠动力药物可缓解

 

美国哈佛大学的RobertJ Besaw教授报道过1例接受PD-1抗体治疗后出现慢性肠梗阻的病人。

 

病人反复出现肠梗阻的症状，但是反复CT检查发现肠子是通畅的，也没有看到炎症反应、肠道感染等，因此怀疑是PD-1抗体导致的假性肠梗阻。激素治疗后有所好转，然后就开始全肠外营养支持。此后，患者病情稳定。

 

 

这个案例提醒我们：接受免疫治疗的患者，如果无缘无故地出现肠梗阻的症状，经CT、X线等检查排除了肠梗阻，“事出蹊跷，必有妖”，这时候别忘了可能是PD-1抗体导致的假性肠梗阻。

 

眼压过低、视力全无

 

本文要分享的最后一个案例，是由于PD-1抗体导致的眼压过低、视力受损。

 

一个57岁恶性黑色瘤患者接受PD-1抗体治疗20个月后，突然出现右眼视力下降，接近失明；左眼又是完全正常的。

 

眼科医生经过细致的检查发现：患者并未出现结膜炎等其他不适，只是莫名其妙的眼压过低，从而导致视力爆降。患者接受了激素治疗以及眼科手术，但是视力恢复有限。

 

综上所述，PD-1抗体虽然总体而言，不良反应发生率远低化疗，但随着大规模使用，一些罕见的、奇葩的副作用，还是要当心。

 

 

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参考文献：

[1]. HairRepigmentation During Immunotherapy Treatment With an Anti-Programmed Cell Death1 and Anti-Programmed Cell Death Ligand 1 Agent for Lung Cancer.JAMA Dermatol2017 Nov 1;153(11):1162-1165

[2]. Developmentof Poliosis Following Checkpoint Inhibitor Treatment for Cutaneous Melanoma.Ophthalmic Plast Reconstr Surg Sep/Oct2019;35(5):e121-e122.

[3]. Immune-relatedalopecia (areata and universalis) in cancer patients receiving immunecheckpoint inhibitors.BrJ Dermatol2017 Jun;176(6):1649-1652.

[4]. MyxedemaComa: A Life-Threatening Condition in Patients Using pembrolizumab.Case Rep Endocrinol2020 Oct22;2020:8855943. 

[5]. nivolumabInduced Adrenal Insufficiency: Rare Side-effect of a New Anti-cancer Therapy -Immune-checkpoint Inhibitors.Cureus2020 Apr 10;12(4):e7625.  doi:10.7759/cureus.7625.

[6]. Chronicintestinal pseudo-obstruction in a patient with metastatic gastro-oesophagealjunction cancer receiving treatment with pembrolizumab.BMJ Case Rep2019 Dec 15;12(12):e232388.

[7]. PembrolizumabInduced Ocular Hypotony With Near Complete Vision Loss, Interstitial PulmonaryFibrosis and Arthritis. Front Oncol. 2019; 9: 944.